Synthesis of homoisoflavonoids isolated from Portulaca oleracea L.

Abstract

Homoisoflavonoid는 16개의 탄소 골격으로 이루어진 구조이며, 두 개의 phenyl rings와 한 개의 heterocyclic ring로 구성되어 있다. 현재까지 110 가지 이상의 homoisoflavonoids 구조가 천연물로부터 분리 되었으며, 항암, 항염증, 황반변성, 항바이러스, 항산화, 항 돌연변이, 혈관 보호 등의 다양한 생리 활성이 보고되었다. 최근 쇠비름으로부터 homoisoflavonoid 계열의 새로운 이차대사산물 5종과 homoisoflavonoid 의 전구체인 chalcone 계열의 화합물, 그 밖에 알려진 alkaloids 계열의 화합물 및 terpenoids 화합물이 분리되었다.

본 연구에서는 이중치환 및 삼중치환 된 페놀 유도체로부터 쇠비름에서 분리된 homoisoflavonoids 화합물 중 A-ring에 이중치환 및 삼중치환을 포함하는 4가지 화합물의 효율적인 합성 경로를 탐색하고자 하였다.

Homoisoflavonoids는 대표적으로 두 가지 과정으로 합성이 가능하다. 첫 번 째는 Chromanone 합성을 통해 benzyl aldehyde 와 반응시켜 합성하는 과정이고, 두 번째는 homoisoflavonoids의 전구체인 dihydrochalcone 형태를 합성하여 B-ring을 형성하는 반응을 통해 합성하는 과정이다. 두 번째 방법은 chromone 형태의 화합물을 합성하기에는 효과적이지만 다양한 형태의 homoisoflavonoids를 합성할 수 없는 한계가 있기 때문에 3-benzylidene-4-chromanone 형성하여 isomer 인 E, Z 형을 합성할 수 있을 뿐만 아니라 hydrogenation 다양한 화합물을 얻을 수 있는 첫 번째 과정을 선택하여 실험하였다.

페놀유도체로부터 효율적으로 chromanone을 합성하기 위해서 치환된 페놀과 Triton B를 촉매로 사용하여 acrylonitrile을 반응시켜 O-alkylation으로 사슬을 연결한 뒤, 고리를 형성하는 방법과 Freidel-Crafts 아실화 반응을 통해 사슬을 연결한 뒤, N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal(DMF・DMA)과 반응시켜 고리를 연결한 후, 이중결합을 환원시키는 방법으로 실험을 진행하였다. 두 방법 중 후자가 비교적 짧은 시간동안 80~90%의 높은 수득률로 chromanone 합성이 가능하여 합성 경로에 적용하였다.

3-Benzylidene-4-chromanone 형태를 합성하기 위해서 chromanone과 benzaldehyde가 사용된다. 본 연구에서는 목표 물질을 합성하기 위해 2-hydroxybenzaldehyde를 사용하였다. 2-Hydroxybenzaldehyde의 hydroxyl기는 반응성이 높기 때문에 3-benzylidene-4-chromanone 형태를 합성을 저해할 수 있으므로 반응의 효율성을 높이기 위해 반응성이 적은 작용기인 ethoxymethyl ether로 hydroxyl기를 protection 하였다.

또한 3-benzylidene-4-chromanone 형태를 합성하기 위해서 piperidine을 촉매로 사용하여 aldol condensation 반응을 통해 합성이 가능하다. 그러나 aldol condensation 반응은 mechanism에 가역적 반응이 많기 때문에 수득률이 10~20%로 매우 낮다. 반면에 반응을 위한 온도, 용매 및 반응순서를 조절하고, pyrrolidine을 촉매로 사용하였을 경우 Mannich- elimination 반응 과정을 통하여 합성이 가능하며 이 과정의 경우 가역적 반응이 줄어들기 때문에 수득률이 50~60%로 상대적으로 높아 이 방법을 응용하여 합성하였다.

위의 여러 합성 경로를 응용하여 5,7-dimethoxy-3-(2-hydroxybenzyl) chroman-4-one과 5,6,7-trimethoxy-3-(2-hydroxybenzyl)chroman-4-one을 합성하였고 각 화합물 A-ring의 ortho 위치에 있는 메톡시기를 demethylation을 통해 hydroxyl로 치환하여 5-hydroxy-7-methoxy-3- (2-hydroxybenzyl)-4-chromanone과 5-hydroxy-6,7-methoxy-3-(2-hydroxybenzyl)-4-chroma none을 효율적으로 합성하고자 하였다.